Son fármacos que se emplean principalmente en el tratamiento de hipertensión y de la insuficiencia cardíaca crónica. Se trata de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ECA (Angiotensin Converting Enzyme = ACE), que forman parte de una serie de reacciones que regulan la presión sanguínea (sistema renina angiotensina aldosterona). Las sustancias inhibidoras ECA se descubrieron por primera vez en venenos de serpientes.
Los inhibidores ECA más importantes utilizados para tratamientos son el captopril (Capoten), el enalapril, el lisinopril y el ramipril. Por su gran significado terapéutico, éstos se cuentan entre los fármacos más vendidos.
Composición química
Los inhibidores ECA como el captopril, el enalapril y sus sustancias derivadas tienen una estructura similar a la del péptido BPP5a (péptido potenciador de la bradiquinina", en inglés "bradykinin-potentiating peptide; véase la imagen) aislado del veneno de la jararaca o víbora lanceolada brasileña (Bothrops jararaca). Se ha descubierto que la secuencia tripéptida de triptófano-alanina-prolina formada por tres aminoácidos y que aparece en el BPP5a es un compenente efectivo (en la imagen marcada en rojo).
Puesto que el cuerpo elimina con mucha rapidez el BPP5a y el tripéptido, se han llevado a cabo numerosas modificaciones en la molécula para prolongar la duración del efecto, entre ellas, se ha cambiado la secuencia del triptófano-alanina-prolina por una secuencia similar pero más estable de fenilalanina-alanina-prolina. La aportación de una estructura análoga al ácido succínico o al ácido glutárico (en la imagen marcada en verde) proporcionó más estabilidad y reforzó las propiedades inhibidoras en la enzima de conversión de la angiotensina.
Además, todos los inhibidores ECA empleados salvo el captopril y el lisinopril son profármacos que se activan una vez dentro del organismo. En el caso del enalapril esto se produce por separación del grupo etílico mediante las esterasas, gracias a lo cual se obtiene la forma efectiva, el enalaprilato, con un grupo carboxílico libre.
Farmacología
Indicaciones
Los inhibidores ECA se emplean principalmente para el tratamiento de la hipertensión, para la que se consideran tanto solos (tratamiento único) como en combinación con otros hipotensores (tratamiento combinado, especialmente con diuréticos o bloqueadores de canales de calcio) el remedio preferente. Por el contrario, en formas de hipertensión acompañadas de un nivel reducido de renina en el plasma sanguíneo (p. ej., síndrome de Conn), los inhibidores ECA muestran una efectividad insuficiente.
Además, numerosos ensayos clínicos de gran envergadura han mostrado que los inhibidores ECA han permitido prolongar la vida de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Esto se debe probablemente a la disminución de la postcarga y la reducción de la tensión de la pared del miocardio mediante la reducción de la angiotensina II.
Incluso tras infartos de miocardio se emplean los inhibidores ECA.
Otra indicación de los inhibidores ECA es la nefropatía diabética, para la cual, actualmente, tan sólo captopril dispone de una autorización.
Mecanismo de efecto
Punto de actuación de los inhibidores ECA: Al inhibir la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), los inhibidores ECA generan dos efectos principales independientes el uno del otro. Por un lado, conllevan una producción reducida de angiotensina II a partir de la angiotensina I (mitad izquierda de la imagen). Por el otro, inhiben la eliminación de bradiquinina provocando su acumulación (mitad derecha de la imagen).
El mecanismo de efecto de los inhibidores ECA consiste en inhibir la enzima de conversión de la angiotensina. Esta enzima tiene dos funciones principales en el organismo. Por un lado, se encarga de sintetizar la vasoconstricción del octapéptido efectivo (péptido formado por 8 aminoácidos) angiotensina II de su preestadio inactivo, el decapéptido (10 aminoácidos) angiotensina I, separando dos aminoácidos C terminales. Por el otro, cataliza la eliminación del mediador bradiquinina en productos inactivos.
La inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina hace que la concentración de angiotensina II en los receptores de angiotensina (AT1 y AT2) disminuya. Así, empieza reduciendo el tono vascular y la presión sanguínea disminuye. A continuación, la reducción del nivel de angiotensina II conlleva una reducción de la secretación de aldosterona de la glándula suprarrenal y con ello determina el contenido de agua (véase también sistema renina angiotensina aldosterona). A nivel celular, puede observarse un retroceso de los efectos de los mitógenos inducidos por la angiotensina II en los fibroblastos y los miocitos del corazón, que conllevan alteraciones adversas especialmente tras un infarto de miocardio (remodelación).
En caso de enfermedades renales como la nefropatía diabética los inhibidores ECA ocasionan una reducción de la eliminación de las proteínas (proteinuria) y previenen el avance de la enfermedad (nefroprotección).
La inhibición de la eliminación de la bradiquinina supone contrariamente su acumulación y los efectos secundarios relacionados con ella.
Mecanismo de efecto molecular
También se ha podido explicar el mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA. Se basa en la similitud de los inhibidores ECA con uno de los extremos de la cadena de péptidos de la angiotensina I. Así, la enzima de conversión de la angiotensina confunde los inhibidores ECA con el substrato fisiológico de la angiotensina I. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el substrato fisiológico, la enzima, en vez de transformarlos, queda bloqueada por ellos.
Farmacocinética
Los inhibidores ECA se diferencian entre sí en la farmacocinética según sus diferencias químicas. La mayoría de inhibidores ECA disponibles en la actualidad son profármacos. Esto implica que tras una absorción de un 20% (ramipril) a casi un 100% (resorción) deben activarse por la acción de enzimas presentes en el cuerpo (véase la composición química). Los únicos que no necesitan este paso son el captopril y el lisinopril. Al cabo de 1 a 8 horas se alcanza el nivel máximo de plasma de las formas efectivas. La vida media de eliminación oscila entre 2 (captopril) y 40 horas (espirapril). La duración del efecto varía de la manera correspondiente (8 a 48 horas). Los inhibidores ECA se eliminan principalmente por los riñones. Además, el fosinopril, el moexipril y el espirapril muestran una excreción biliar relevante (eliminación por la bilis).
Efectos secundarios
La mayoría de los efectos secundarios de los inhibidores ECA se relacionan con una eliminación y una acumulación lentas de la bradiquinina. Entre ellas, se encuentran reacciones cutáneas como los exantemas (0,1 - 1%) y la urticaria (0,01 - 0,1%). Por el contrario, raras veces se observan reacciones alérgicas cutáneas graves (<>
La mayoría de efectos secundarios que afectan a las vías respiratorias se pueden relacionar con la acumulación de bradiquinina. Entre ellas se encuentran la tos seca, la disfonía y el dolor de garganta (0,1 - 1%). Igualmente, pueden aparecer ataques de asma e insuficiencia respiratoria, si bien también suelen ser inusuales (0,01 - 0,1%).
Durante el tratamiento con inhibidores ECA el paciente puede sufrir una fuerte hipotensión independientemente de la acción de la bradiquinina. En consecuencia, pueden observarse mareos, cefaleas y sopor (0,1 - 1%). Sólo en casos aislados se han registrado episodios cardiovasculares graves, como anginas de pecho, infartos de miocardio y síncopes.
En caso de intervenciones en el contenido de agua y electrolito pueden llegar a observarse transtornos renales funcionales (0,1 - 1%). En cambio, muy raras veces se ha observado una proteinuria (eliminación de las proteínas en la orina) (0,01 - 0,1%). Los efectos del sistema renina angiotensina aldosterona con reducción de la secretación de aldosterona son los responsables de otro efecto indeseado de los inhibidores ECA: la aldosterona potencia, por una lado, la reabsorción de sodio y agua en los riñones y, por el otro, facilita la eliminación de potasio. Una concentración reducida de aldosterona provoca el efecto contrario: una mayor eliminación de sodio y agua por los riñones y una retención superior de potasio en el cuerpo. De esto modo, puede llegar a producirse una hipercaliemia, peligrosa especialmente para el corazón. Raras veces se produce una hiponatremia.
Puesto que los inhibidores ECA pueden ocasionar durante el embarazo, entre otros, transtornos de crecimiento y formación ósea en el bebé, además de estar relacionados con una tasa de mortalidad elevada, no deben administrarse durante este periodo y deben sustituirse por otras medidas terapéuticas indicadas.
Incompatibilidades
Los inhibidores ECA refuerzan los efectos secundarios que transforman el hemograma de los fármacos de efecto inmunosupresor (inmunosupresores, citostáticos y glucocorticoides). Igualmente, los inhibidores ECA potencian el efecto de reducción de azúcar en la sangre antidiabéticos orales e insulina.
En caso de intervenciones en el contenido de agua y electrolito se puede reducir la velocidad de eliminación del litio. Del mismo modo, puede observarse una potenciación del incremento del nivel de potasio en el uso combinado con diuréticos ahorradores de potasio.
Combinado con otros fármacos que hacen descender la presión sanguínea debería controlarse si se produce una caída de la presión sanguínea. Los efectos sinérgicos que también pueden aprovecharse en tratamientos, aparecen especialmente con diuréticos y bloqueadores del canal de calcio. Se ha podido observar una reducción en el efecto de disminución de la presión sanguínea de los inhibidores ECA después de la ingestión de alimentos salados.
Alternativas
Las nuevas sustancias del grupo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II ya no inhiben la enzima de conversión de la angiotensina, sino que tienen un efecto antagonista sobre el subtipo del receptor 1 de la angiotensina II, reduciendo posiblemente la aparición de efectos secundarios. Sin embargo, los antagonistas AT1 siguen siendo mucho más caros que los inhibidores ECA, motivo por el cual no han llegado a sustituir a éstos últimos. La mejor tolerancia se debe a que no afectan al sistema de la [bradiquinina]].
Los inhibidores de la vasopeptidasa como el omapatrilato derivan de los inhibidores ECA clásicos y están a punto de recibir la autorización de las autoridades sanitarias. Además de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina, los inhibidores de la vasopeptidasa bloquean la endopeptidasa neutra, una enzima responsable de inactivar las atriopeptinas (ANP), cuya función consiste en relajar los vasos sanguíneo.
No hay comentarios:
Publicar un comentario