Hidruros metalicos

HIDRUROS METALES DE TRANSICIÓN

Introducción

El hidrógeno reacciona con muchos metales de transición o sus aleaciones, cuando se les calienta, para dar compuestos llamados comúnmente hidruros, aunque en algunos casos es obvio que no obtienen iones hidruro. Muchos de estos sistemas de hidruros metálicos son extremadamente complicados, demostrando la existencia de más de una fase, a menudo con amplias divergencias de estequiometría. Los estudios mas amplios sobre estos compuestos se han realizado sobre los elementos más electropositivos, los lantánidos y los actínidos, y los grupos del titanio y del vanadio de los elementos del bloque d.

Ha tomado tiempo desarrollar una comprensión teórica que sea satisfactoria. Se han discutido modelos simples que enfatizan el carácter hidrúrico, o el carácter protónico o, nuevamente, el carácter covalente del hidrógeno, pero se ha demostrado de una manera convincente en los últimos años, que solamente por cálculos elaborados de la estructura de las bandas se puede obtener una verdadera apreciación de sus estructuras y propiedades electrónicas. Nos centraremos en los hidruros intersticiales.

Los llamados hidruros intersticiales

La relación de átomos de hidrógeno a átomos metálicos no es una constante. Estos compuestos se denominan hidruros intersticiales. ( TiH_1.8 y TiH₂). Muchos de los hidruros intersticiales conservan propiedades metálicas como la conductividad eléctrica pero no es clara la naturaleza del enlace.

El hidrógeno gaseoso se absorbe con rapidez en la superficie del paladio metálico, donde se disocia en hidrógeno atómico. Entonces los átomos de hidrógeno se "disuelven" en el metal, estos átomos se difunden a través del metal y se recombinan para formar hidrógeno molecular, el cual emerge como gas por el otro extremo este proceso se ha usado para separar el hidrógeno de otros gases. En la gráfica vemos como aumenta la absorción de hidrógeno en paladio con respecto a la temperatura y a la presión de hidrógeno, es similar al comportamiento de los demás metales de transición.

Composiciones y estructuras

Muchos de los hidruros de los metales de transición se preparan por combinación directa de los elementos. Las excepciones son el níquel y el cromo. Por ejemplo, al calentar titanio metálico con hidrógeno produce un polvo gris de composición TiH_1.26.

Se dan ciertas correlaciones con la electronegatividad del metal. Para que se forme el hidruro la electronegatividad del metal ha de estar comprendida entre 1.22 y 1.35. Formarían hidruros, entonces, sólo:
Ti Zr Hf 1.22.....1.33
Nb Ta "
Pd 1.35; es el único del grupo del Pt que forma hidruro.

Sin embargo, el Mo, cuya electronegatividad es 1.3, no forma hidruro. En cambio sí lo forma el V, a pesar de poseer una electronegatividad de 1.45.
En la siguiente tabla se muestran la estequiometría máxima, junto a la estructura del metal y del hidruro.

En la imagen primera la estructura tipo fluorita y la segunda imagen es la correspondiente a la estructura tipo NaCl.

Tabla comparativa de las estructuras:

Ti	hexagonal compacta	TiH1.5-1.97	fluorita; para x=2, estarían llenos todos los huecos tetraédricos.
Hf	hexagonal compacta	HfH1.5-1.75	fluorita
Pd	cúbica compacta	PdHx~0.6	NaCl

Aplicaciones:

El titanio, circonio y hafnio absorben exotérmicamente hidrógeno para dar materiales no estequiométricos, tales como el TiH_1.7 y el ZrH_1.9. estos hidruros y los semejantes del vanadio, niobio y finamente dividido. Son bastante estables en ele aire, pero reaccionan cuando se les calienta con aire o reactivos ácidos. Los hidruros de titanio y circonio se usan como agentes reductores en los procesos metalúrgicos y de otros tipos.

La afinidad de los otros elementos del bloque de por el hidrógeno es pequeña, pero con la excepción de los dos casos siguientes.

Paladio: una de las características especificas del paladio metálico y de las aleaciones Pd-Ag o Pd-Au es la alta velocidad de difusión del hidrógeno gaseoso a través de una membrana metálica comparada con las velocidades para otros metales, como el níquel o el iridio. No existe ninguna duda de que las curvas de presión-temperatura-composición indican fases de hidruros de paladio.

Cobre: se ha discutido mucho sobre la existencia de un verdadero hidruro. Parece ser que se puede obtener un CuH insoluble, con una estructura de Wurtzita por la reducción de soluciones de Cu⁺² con el ácido hipofosforoso. Se puede obtener un hidruro amorfo soluble en solvente orgánico, tales como la piridina o las alquilfosfinas, a partir de la reacción del CuI y el LiAlH₄ en piridina.

La hidrogenación de metales de transición seguida de la deshidrogenación da lugar a valores altísimos de la superficie específica de dichos metales, que acrecientan sensiblemente por ello su actividad catalítica, el ejemplo más importante es el del Pd.

A temperatura ambiente y presión atmosférica, el paladio puede absorber hasta 900 veces su propio volumen de hidrógeno. Este proceso es reversible. Esta propiedad ha sido investigada por su capacidad para el almacenamiento de hidrógeno que es de tal interés por los nuevos motores de hidrógeno para a la automoción, y una mejor comprensión de lo que ocurre a nivel molecular podría dar pistas para el diseño de la mejora de hidruros metálicos.

Bibliografía:

Química inorgánica / Enrique Gutiérrez Ríos. Barcelona [etc.] : Reverte, D.L. 2003

Química inorgánica avanzada / F. Albert Cotton y Geoffrey Wilkinson. México D.F. : Limusa, cop. 2001

Química Inorgánica / Catherine E. Housecroft, Alan G. Sharpe. Madrid : Pearson, 2006.

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Introducción a la IECA

Son fármacos que se emplean principalmente en el tratamiento de hipertensión y de la insuficiencia cardíaca crónica. Se trata de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ECA (Angiotensin Converting Enzyme = ACE), que forman parte de una serie de reacciones que regulan la presión sanguínea (sistema renina angiotensina aldosterona). Las sustancias inhibidoras ECA se descubrieron por primera vez en venenos de serpientes.

Los inhibidores ECA más importantes utilizados para tratamientos son el captopril (Capoten), el enalapril, el lisinopril y el ramipril. Por su gran significado terapéutico, éstos se cuentan entre los fármacos más vendidos.

Composición química

Los inhibidores ECA como el captopril, el enalapril y sus sustancias derivadas tienen una estructura similar a la del péptido BPP5a (péptido potenciador de la bradiquinina", en inglés "bradykinin-potentiating peptide; véase la imagen) aislado del veneno de la jararaca o víbora lanceolada brasileña (Bothrops jararaca). Se ha descubierto que la secuencia tripéptida de triptófano-alanina-prolina formada por tres aminoácidos y que aparece en el BPP5a es un compenente efectivo (en la imagen marcada en rojo).

Puesto que el cuerpo elimina con mucha rapidez el BPP5a y el tripéptido, se han llevado a cabo numerosas modificaciones en la molécula para prolongar la duración del efecto, entre ellas, se ha cambiado la secuencia del triptófano-alanina-prolina por una secuencia similar pero más estable de fenilalanina-alanina-prolina. La aportación de una estructura análoga al ácido succínico o al ácido glutárico (en la imagen marcada en verde) proporcionó más estabilidad y reforzó las propiedades inhibidoras en la enzima de conversión de la angiotensina.

Además, todos los inhibidores ECA empleados salvo el captopril y el lisinopril son profármacos que se activan una vez dentro del organismo. En el caso del enalapril esto se produce por separación del grupo etílico mediante las esterasas, gracias a lo cual se obtiene la forma efectiva, el enalaprilato, con un grupo carboxílico libre.

Farmacología

Indicaciones

Los inhibidores ECA se emplean principalmente para el tratamiento de la hipertensión, para la que se consideran tanto solos (tratamiento único) como en combinación con otros hipotensores (tratamiento combinado, especialmente con diuréticos o bloqueadores de canales de calcio) el remedio preferente. Por el contrario, en formas de hipertensión acompañadas de un nivel reducido de renina en el plasma sanguíneo (p. ej., síndrome de Conn), los inhibidores ECA muestran una efectividad insuficiente.

Además, numerosos ensayos clínicos de gran envergadura han mostrado que los inhibidores ECA han permitido prolongar la vida de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Esto se debe probablemente a la disminución de la postcarga y la reducción de la tensión de la pared del miocardio mediante la reducción de la angiotensina II.

Incluso tras infartos de miocardio se emplean los inhibidores ECA.

Otra indicación de los inhibidores ECA es la nefropatía diabética, para la cual, actualmente, tan sólo captopril dispone de una autorización.

Mecanismo de efecto

Punto de actuación de los inhibidores ECA: Al inhibir la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), los inhibidores ECA generan dos efectos principales independientes el uno del otro. Por un lado, conllevan una producción reducida de angiotensina II a partir de la angiotensina I (mitad izquierda de la imagen). Por el otro, inhiben la eliminación de bradiquinina provocando su acumulación (mitad derecha de la imagen).

El mecanismo de efecto de los inhibidores ECA consiste en inhibir la enzima de conversión de la angiotensina. Esta enzima tiene dos funciones principales en el organismo. Por un lado, se encarga de sintetizar la vasoconstricción del octapéptido efectivo (péptido formado por 8 aminoácidos) angiotensina II de su preestadio inactivo, el decapéptido (10 aminoácidos) angiotensina I, separando dos aminoácidos C terminales. Por el otro, cataliza la eliminación del mediador bradiquinina en productos inactivos.

La inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina hace que la concentración de angiotensina II en los receptores de angiotensina (AT₁ y AT₂) disminuya. Así, empieza reduciendo el tono vascular y la presión sanguínea disminuye. A continuación, la reducción del nivel de angiotensina II conlleva una reducción de la secretación de aldosterona de la glándula suprarrenal y con ello determina el contenido de agua (véase también sistema renina angiotensina aldosterona). A nivel celular, puede observarse un retroceso de los efectos de los mitógenos inducidos por la angiotensina II en los fibroblastos y los miocitos del corazón, que conllevan alteraciones adversas especialmente tras un infarto de miocardio (remodelación).

En caso de enfermedades renales como la nefropatía diabética los inhibidores ECA ocasionan una reducción de la eliminación de las proteínas (proteinuria) y previenen el avance de la enfermedad (nefroprotección).

La inhibición de la eliminación de la bradiquinina supone contrariamente su acumulación y los efectos secundarios relacionados con ella.

Mecanismo de efecto molecular

También se ha podido explicar el mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA. Se basa en la similitud de los inhibidores ECA con uno de los extremos de la cadena de péptidos de la angiotensina I. Así, la enzima de conversión de la angiotensina confunde los inhibidores ECA con el substrato fisiológico de la angiotensina I. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el substrato fisiológico, la enzima, en vez de transformarlos, queda bloqueada por ellos.

Farmacocinética

Los inhibidores ECA se diferencian entre sí en la farmacocinética según sus diferencias químicas. La mayoría de inhibidores ECA disponibles en la actualidad son profármacos. Esto implica que tras una absorción de un 20% (ramipril) a casi un 100% (resorción) deben activarse por la acción de enzimas presentes en el cuerpo (véase la composición química). Los únicos que no necesitan este paso son el captopril y el lisinopril. Al cabo de 1 a 8 horas se alcanza el nivel máximo de plasma de las formas efectivas. La vida media de eliminación oscila entre 2 (captopril) y 40 horas (espirapril). La duración del efecto varía de la manera correspondiente (8 a 48 horas). Los inhibidores ECA se eliminan principalmente por los riñones. Además, el fosinopril, el moexipril y el espirapril muestran una excreción biliar relevante (eliminación por la bilis).

Efectos secundarios

La mayoría de los efectos secundarios de los inhibidores ECA se relacionan con una eliminación y una acumulación lentas de la bradiquinina. Entre ellas, se encuentran reacciones cutáneas como los exantemas (0,1 - 1%) y la urticaria (0,01 - 0,1%). Por el contrario, raras veces se observan reacciones alérgicas cutáneas graves (<>

La mayoría de efectos secundarios que afectan a las vías respiratorias se pueden relacionar con la acumulación de bradiquinina. Entre ellas se encuentran la tos seca, la disfonía y el dolor de garganta (0,1 - 1%). Igualmente, pueden aparecer ataques de asma e insuficiencia respiratoria, si bien también suelen ser inusuales (0,01 - 0,1%).

Durante el tratamiento con inhibidores ECA el paciente puede sufrir una fuerte hipotensión independientemente de la acción de la bradiquinina. En consecuencia, pueden observarse mareos, cefaleas y sopor (0,1 - 1%). Sólo en casos aislados se han registrado episodios cardiovasculares graves, como anginas de pecho, infartos de miocardio y síncopes.

En caso de intervenciones en el contenido de agua y electrolito pueden llegar a observarse transtornos renales funcionales (0,1 - 1%). En cambio, muy raras veces se ha observado una proteinuria (eliminación de las proteínas en la orina) (0,01 - 0,1%). Los efectos del sistema renina angiotensina aldosterona con reducción de la secretación de aldosterona son los responsables de otro efecto indeseado de los inhibidores ECA: la aldosterona potencia, por una lado, la reabsorción de sodio y agua en los riñones y, por el otro, facilita la eliminación de potasio. Una concentración reducida de aldosterona provoca el efecto contrario: una mayor eliminación de sodio y agua por los riñones y una retención superior de potasio en el cuerpo. De esto modo, puede llegar a producirse una hipercaliemia, peligrosa especialmente para el corazón. Raras veces se produce una hiponatremia.

Puesto que los inhibidores ECA pueden ocasionar durante el embarazo, entre otros, transtornos de crecimiento y formación ósea en el bebé, además de estar relacionados con una tasa de mortalidad elevada, no deben administrarse durante este periodo y deben sustituirse por otras medidas terapéuticas indicadas.

Incompatibilidades

Los inhibidores ECA refuerzan los efectos secundarios que transforman el hemograma de los fármacos de efecto inmunosupresor (inmunosupresores, citostáticos y glucocorticoides). Igualmente, los inhibidores ECA potencian el efecto de reducción de azúcar en la sangre antidiabéticos orales e insulina.

En caso de intervenciones en el contenido de agua y electrolito se puede reducir la velocidad de eliminación del litio. Del mismo modo, puede observarse una potenciación del incremento del nivel de potasio en el uso combinado con diuréticos ahorradores de potasio.

Combinado con otros fármacos que hacen descender la presión sanguínea debería controlarse si se produce una caída de la presión sanguínea. Los efectos sinérgicos que también pueden aprovecharse en tratamientos, aparecen especialmente con diuréticos y bloqueadores del canal de calcio. Se ha podido observar una reducción en el efecto de disminución de la presión sanguínea de los inhibidores ECA después de la ingestión de alimentos salados.

Alternativas

Las nuevas sustancias del grupo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II ya no inhiben la enzima de conversión de la angiotensina, sino que tienen un efecto antagonista sobre el subtipo del receptor 1 de la angiotensina II, reduciendo posiblemente la aparición de efectos secundarios. Sin embargo, los antagonistas AT₁ siguen siendo mucho más caros que los inhibidores ECA, motivo por el cual no han llegado a sustituir a éstos últimos. La mejor tolerancia se debe a que no afectan al sistema de la [bradiquinina]].

Los inhibidores de la vasopeptidasa como el omapatrilato derivan de los inhibidores ECA clásicos y están a punto de recibir la autorización de las autoridades sanitarias. Además de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina, los inhibidores de la vasopeptidasa bloquean la endopeptidasa neutra, una enzima responsable de inactivar las atriopeptinas (ANP), cuya función consiste en relajar los vasos sanguíneo.

Otro novedoso punto de intervención radica en el inhibidor de la enzima renina secretada por los riñones y que es responsable de sintetizar la angiotensina I. Con el A-72517 se está sometiendo a un ensayo clínico un inhibidor selectivo de dicha enzima.

Busqueda de farmacos centrada en IECA

INTRODUCCIÓN A LA BÚSQUEDA DE FÁRMACOS.

La búsqueda de nuevos fármacos es un campo amplio e interesante por la multitud de opciones posibles en relación con las propiedades, mecanismos de acción, de obtención, etc. que se presentan a la hora de buscar un nuevo fármaco.

Nosotros nos centraremos dentro de todo este maremagnum en la búsqueda de nuevos inhibidores. Antes de comenzar con los inhibidores concretos que hemos investigados hablaremos un poco de cómo se buscan los nuevos fármacos y qué es un inhibidor.

Etapas de desarrollo de un fármaco.

· Investigación básica.

1- Búsqueda de Prototipos o “Cabezas de serie”: un compuesto químico que posee una actividad biológica nueva.

2- Optimización del prototipo.

· Desarrollo preclínico.

1. Producción a gran escala.

2. Estudio del perfil farmacológico.

3. Estudio del perfil toxicológico.

4. Estudio del perfil ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)

· Desarrollo clínico.

Fase I. Administración en seres humanos, estudios de tolerancia en individuos sanos.

Fase II. Determinación de dosis y pautas de tratamientos.

Fase III. Perfil de eficacia y seguridad en comparación con fármacos conocidos.

Fase IV. Estudios de postcomercialización

Este es un esquema general del proceso. En nuestro caso nosotros nos detenemos en la parte de búsqueda de prototipos. Esta búsqueda se puede hacer de muchas formas. En nuestra empresa afrontamos dos formas distintas de hacerlo.

A partir de extractos vegetales sometidos a pruebas en presencia de la enzima que se quiere inhibir (la ACE en nuestro caso).

A partir de una biblioteca de compuestos diseñados mediante síntesis teórica basados en la estructura del centro activo que se quiere inhibir o en la estructura de otros inhibidores (la Elastasa en el caso de nuestros compañeros).

¿Qué es un inhibidor enzimático?

Un inhibidor enzimático es un fármaco que bloquea o reduce la acción de una enzima implicada en un proceso biológico. Estos inhibidores pueden actuar de dos formas distintas:

1. Evitando que se forme un metabolito.
2. Evitando que un sustrato necesario se metabolice.

Dentro del primer grupo existen muchos inhibidores. La enzima puede inhibir de forma reversible (inhibidor competitivo) o de forma irreversible (enlace covalente con la enzima, inactivación). Para el segundo caso se actúa más sobre el sustrato para evitar que la enzima pueda transformarlo.

Pueden ser:

· Quimioterápicos: los que se usan frente a microorganismos o parásitos con enzimas no presentes o muy modificadas en los organismos superiores.

· Farmacodinámicos: inhibir enzimas del organismo superior para modular una función biológica que presente alguna patología.

Introducción.

La enzima convertidora de la angiotensina o ECA (ACE en sus siglas inglesas) es una dicarbopeptidasa que contiene Zn⁺² en su estructura. La ECA es producida por varios tejidos corporales tan diversos como el sistema nervioso central, riñones y pulmón.

Esta enzima actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona el cual regula la hemodinámica cardiovascular y el balance de electrolitos en los líquidos corporales.

La renina plasmática convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, que no tiene ningún tipo de actividad fisiológica. En las paredes internas de los vasos sanguíneos (endotelio) encontrados en órganos (corazón, pulmón, riñón, vasos sanguíneos, células de músculo liso) y en el plasma, la angiotensina I es convertida posteriormente en su forma activa que se ha dado a llamar angiotensina II. Este paso es gobernado por la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

El mecanismo de acción de este segundo paso es el siguiente:

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu (angiotensina I)

¯ ACE

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu (angiotensina II)

Asp-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (bradiquinina)

¯ ACE

Asp-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro + Phe-Arg

¯ ACE

Asp-Pro-Pro-Gly-Phe + Ser-Pro

Esta enzima se encuentra ligada a membrana o circulando en distintos fluidos corporales. La angiotensina II es un potente agente vasoconstrictor lo que provoca que se eleve la resistencia vascular periférica y, por ende aumentar la tensión arterial. Actúa de forma específica sobre las arteriolas, aunque tiene acción también sobre las vénulas. En las glándulas suprarrenales, la angiotensina II estimula la secreción de la hormona aldosterona, que trabaja a nivel renal produciendo una reabsorción de sodio y agua, promoviendo la excreción de potasio lo que provoca aumento de la presión arterial. Posteriormente, la angiotensina II sufre una degradación a angiotensina III por acción de enzimas de nombre angiotensinasas.

Nosotros buscamos, entonces, nuevos fármacos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina que permitan un mejor tratamiento de la hipertensión. Además de inhibir la enzima propiamente dicha, se puede inhibir el receptor de Angiotensina II.

Búsqueda de Inhibidores a partir de extractos de origen biológico.

Nuestro trabajo consiste en partir de los extractos de origen biológicos recibidos por la empresa desde distintos lugares del planeta. Estos extractos se someten a tests en los que se determina su actividad o inactividad como inhibidores de la ECA.

Lo que haremos será preparar en microplacas de 96 una serie de ensayos en los que tendremos en presencia de la ECA los distintos extractos. Junto con el blanco, un control negativo y algún inhibidor conocido podremos determinar si en un extracto en concreto existe actividad inhibidora o no.

Si hay actividad, se seleccionará el extracto y este se enviará al grupo de químicos quienes se encargarán de tratar el extracto para extraer de él los distintos compuestos que lo formen. Luego cada uno de esos compuestos se someterá a un tratamiento igual al anterior para determinar, finalmente, cual de ellos es el que posee esa actividad inhibidora.

Método y Reactivos.

Para realizar este estudio de empleará un sustrato, el FAPGG (furilacriloilfenilalanilglicilglicina, en presencia de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) que produce la reacción de hidrólisis del péptido de la siguiente manera:

FAPGG ® (encima de la flecha ACE) FAP + GG

Este proceso produce, a 340 nm, un descenso en la absorbancia directamente proporcional a la actividad de la ECA. Por tanto, tenemos que realizar un estudio basado en el método cinético y empleando un detector ultravioleta para placas.Vamos a utilizar un kit para medir actividad de ACE de la empresa Sigma-Aldrich que nos proporciona la mezcla de sustrato y tampones necesarios para llevar a cabo el ensayo.

El kit nos proporciona 10 tubos a disolver en 10 mililitros. Nosotros vamos a disolverlo en 5 mililitros para disponer de un volumen mayor con el que podamos jugar para la cantidad de enzima y extracto. Además, así tenemos doblemente concentrado el sustrato.

Enzima.

Antes de realizar el ensayo debemos determinar el rango de concentración óptimo de la enzima para el ensayo. Este rango será aquel en el que no se encuentre el sistema saturado. Para ello se mide la variación de la absorbancia por minuto y se representa frente a la concentración de enzima. La zona de la gráfica que sea una línea recta determinará ese rango.

Placa.

En una placa de 96 pocillos con un volumen de 250 ml emplearemos 200 y en los pocillos echaremos, haciendo duplicados de cada uno, los siguientes volúmenes dependiendo de si es el blanco, el control negativo, el inhibidor conocido, o los distintos extractos de los que disponemos.

Para el blanco: 100 ml del Kit (tampón más sustrato) + 100 ml de agua.

Para el control negativo: 100 ml del Kit + 50 ml de la enzima + 50 ml de agua.

Para el inhibidor conocido: 100 ml del Kit + 50 ml de la enzima + 50 ml de captopril

(Empleamos por ejemplo este inhibidor conocido, pero podríamos emplear otro cualquiera como: lisinopril, enalapril, etc.)

Para cada extracto: 100 ml del Kit + 50 ml de la enzima + 50 ml del extracto.

Rellenamos la placa con todos los compuestos que tengamos (por duplicado) y si hacen falta más se disponen otras placas de la misma forma. Estas placas se meten en el detector ultravioleta y se establece una medida continua durante 5 minutos de la absorbancia y se piden las gráficas de todos los pocillos. Se representará absorbancia con respecto al tiempo.

Costes.

Como toda empresa, antes de realizar el ensayo hemos tenido que presentar un presupuesto que debía ser aprobado por nuestros inmediatos superiores en el laboratorio. A continuación se detallan los precios de todos los reactivos empleados:

Kit Sigma-Aldrich: 672,92 €

Enzima Convertidora de Angiotensina (conejo): 291,70€/unidad

Captopril (Capoten): 0,00416€/mg